株式会社糖鎖工学研究所（京都企業紹介）Glycoengineering Institute Co., Ltd.

知恵の経営、元気印、経営革新、チャレンジ・バイの各認定等を受けた府内中小企業を紹介するページです。

   

タンパク質・ペプチドのその先へ-- 糖鎖による創薬イノベーション Beyond proteins and peptides--drug discovery innovation using sugar chains

（2023年4月27日、ものづくり振興課 足利・水口・須惠）

糖鎖は、バイオ医薬品、ペプチドなどの従来の創薬開発を、全く新しいステージへ導く力を秘めています。
例えば、タンパク質やペプチドの適切な箇所に適格な糖鎖を接合することで、当該タンパク質やペプチドが分解酵素によって代謝されるのを阻害し、有効成分としての存続時間を長く保つことに寄与ます。

株式会社糖鎖工学研究所（京都市）は、糖鎖自体を適格な品質で製造できるだけでなく、適切な箇所に接合させる技術で世界の先頭を走っておられます。
糖鎖を接合したタンパク質やペプチドなどの「原薬(有効成分)」の開発・販売、さらには病原タンパク質(ターゲット)探索への糖鎖活用など、創薬プロセスの源流工程にパラダイムシフトをもたらすことで、成功確率が極めて低い創薬プロセスにイノベーションを起こそうとされています。

Glycans have the power to take conventional drug discovery and development such as biopharmaceuticals and peptides to a completely new stage. For example, by attaching a suitable sugar chain to a protein or peptide at an appropriate location, the protein or peptide is prevented from being metabolized by degrading enzymes, contributing to the longevity of the active ingredient. Glyco Engineering Research Institute (Kyoto City) is not only able to manufacture sugar chains themselves with suitable quality, but also leads the world in technology for attaching them to appropriate locations. Bringing a paradigm shift to the origin of the drug discovery process, such as the development and sale of "active ingredients" such as proteins and peptides with sugar chains attached to them, and the use of sugar chains to search for pathogenic proteins (targets). , attempts are being made to bring about innovation in the drug discovery process, where the probability of success is extremely low.

 

新型コロナウイルス抗原糖ペプチドの開発

（令和3年2月16日、ものづくり振興課　足利）

参考：免疫について

株式会社糖鎖工学研究所（京都市）の朝井代表取締役社長にお話をおうかがいしました。

--今回は、「技術結集事業」での取組について、改めてお伺いします。

朝井）当社のコア技術は、鶏卵を原料にした純度の高い「糖鎖製造技術」と、狙った位置に均一な糖鎖を付けることができる「糖鎖修飾加工技術」です。

--糖鎖（糖脂質、糖タンパク質）には、様々な機能がありますが、前回、教えていただいたインフルエンザウイルスのお話のように、ウイルスが細胞に侵入する際に結合する部分であるなど、病原性微生物の入り口でもあるわけですね。

朝井）そうなんです。新型コロナウイルスのスパイク・タンパクには、その表面上に多くの高マンノース型と言われる糖鎖がありますが、これらで免疫した場合、当該糖鎖を認識する抗体が産出されますが、ウイルスに対する特異性が低く、中和活性が低いものが主であるため、抗体を持つ患者さんの再感染という事象が起こりやすいと考えられています。

--なるほど。

朝井）そこで今回、スパイク・タンパクの本体部分の部分配列を含む特異的な糖ペプチドを精密かつ高純度で合成し、抗原として提供すべく開発を進めています。これによって、スパイク・タンパクの表面上の糖鎖だけでなく、糖ペプチド自体を認識させることが可能となり、特異的かつ中和活性の強い抗体産出が見込まれ、治療効果の高いワクチンや検出感度の高い診断薬の創製に繋げられると考えています。

 

大変楽しみですね！

 

 新たな創薬へ― 世界唯一の「糖鎖工学」 Toward new drug discovery - the world's only "glycoengineering"

（掲載日：平成30年7月11日、聞き手・文：ものづくり振興課 足利）

株式会社糖鎖工学研究所（京都市）の朝井代表取締役社長にお話をおうかがいしました。

血液型もインフルエンザウイルスも― 第三の生命鎖「糖鎖」 Both blood types and influenza viruses - the third life chain "carbohydrate chain"

-お恥ずかしいのですが「糖鎖」とは何ですか？What is a “sugar chain”?

朝井） 糖鎖とは、文字通り、お砂糖が鎖状につながった化合物の総称でして、私たちの体を構成しているほとんどの細胞に存在しています。また、体の中で機能している半分以上のタンパク質に結合していて、細胞やタンパク質は、その表面に付いている糖鎖を目印にして、結合したり情報交換したりしている場合も多くあります。例えば、ABO式のヒトの血液型も糖鎖によって決っています。Glycan is literally a general term for compounds made up of sugars linked together in a chain, and is present in most of the cells that make up our bodies. In addition, it binds to more than half of the proteins that function in the body, and cells and proteins use sugar chains attached to their surfaces as landmarks to bind and exchange information. There are many. For example, the ABO human blood type is also determined by sugar chains.

-そうなのですか？赤血球の種類で決まるのではないのですか？Doesn't it depend on the type of red blood cells?

朝井） その通りです。赤血球の表面に付いた糖鎖の種類で決まるのです。O型の糖鎖（H抗原糖鎖）に、N-アセチルガラクトサミンが結合しているのがA型、ガラクトースが結合しているのがB型です。O型の血液が、どの血液型にも輸血可能な理由は、基本となる糖鎖しかついていないためです。That's right. It is determined by the type of sugar chains attached to the surface of red blood cells. Type A has N-acetylgalactosamine bound to an O-type sugar chain (H antigen sugar chain), and type B has galactose bound to it. The reason that type O blood can be transfused to any blood type is because it only has basic sugar chains attached to it.

-なるほど、そうだったのですね！Huum!

朝井） 糖鎖をうまく使うと、疾患を治す薬も作れます。例えば、インフルエンザウイルスは、細胞の表面糖鎖にあるシアル酸という特殊な糖と結合して、細胞の中に進入します。やがて細胞内で増殖したウイルスが細胞の外へと飛び出して、別の細胞に進入して増殖を繰り返します。その結果、インフルエンザの症状が悪化します。しかし、このウイルスが増殖してその細胞から出ていく際にシアル酸が出ていくのを邪魔してしまいます。そこでインフルエンザウイルスは、シアル酸を分解する酵素を使って細胞から脱出します。抗インフルエンザ薬のタミフルやリレンザは、ウイルスのシアル酸を切り離す酵素を阻害する働きがあり、ウイルスが細胞の外に出ていくのを防ぐ薬です。If we use sugar chains wisely, we can also create drugs that cure diseases. For example, influenza viruses enter cells by binding to special sugars called sialic acids on the surface sugar chains of cells. Eventually, the virus that multiplies within the cell escapes from the cell, enters another cell, and repeats its multiplication. As a result, flu symptoms worsen. However, when this virus multiplies and leaves the cell, sialic acid gets in the way. The influenza virus then uses an enzyme that breaks down sialic acid to escape from the cell. Anti-influenza drugs Tamiflu and Relenza work by inhibiting the enzyme that separates the sialic acid from the virus, preventing the virus from leaving cells.

-そうだったのですか！Huum!

朝井） 糖鎖は、細胞分化、老化、免疫応答などの生命現象や、がんの転移、ウイルス感染、炎症などの疾患にも関係していることが少しずつ明らかになってきました。生命活動に重要な役割を果たすものでして、遺伝情報を貯蔵、伝達する「核酸」、その遺伝情報に基づいて合成され、細胞の構造・機能を決定する働きをもつ「タンパク質」に続き、「糖鎖」は「第三の生命鎖」と言われています。しかし、その機能の多くはまだ未解明なのです。It is gradually becoming clear that sugar chains are involved in biological phenomena such as cell differentiation, aging, and immune responses, as well as in diseases such as cancer metastasis, viral infections, and inflammation. Nucleic acids play an important role in life activities, storing and transmitting genetic information, followed by proteins, which are synthesized based on that genetic information and have the function of determining the structure and function of cells. “Glycans” are said to be the “third life chain.” However, many of its functions are still unknown.

糖鎖の課題- 思い通りの位置に付与できない、大量生産できない、とても高い Issues with sugar chains - cannot be attached to the desired position, cannot be mass produced, very expensive

-それはどうしてですか？Why?

朝井） 糖鎖の構造があまりにも多様で複雑なために、極めて扱いにくいからです。タンパク質は今の遺伝子工学を使えば、ほぼ100％思い通りに製造できます。ところが、糖鎖については、200種類の酵素をはじめとしていろいろな物質が関わってくるため、試験管内でシンプルに作ることができません。バイオ医薬品を構成するタンパク質は人工的に合成できても、薬効を出すために付ける糖鎖を思い通りの位置に付加するのは極めて難しいのです。This is because the structures of sugar chains are so diverse and complex that they are extremely difficult to handle. Using current genetic engineering, proteins can be produced almost 100% as desired. However, sugar chains cannot be simply produced in a test tube because they involve various substances including 200 types of enzymes. Even if the proteins that make up biopharmaceuticals can be synthesized artificially, it is extremely difficult to attach the sugar chains to the desired positions to achieve drug efficacy.

-そうなのですね。I see.

朝井） こうしたことですから、当然、高純度の糖鎖は、通常は大量生産できないのです。それ故、お値段も高いですよ。実験用に市販されている試薬で1mg5000ドルぐらいです。つまり、1kg50億円です。For this reason, it is natural that highly purified sugar chains cannot normally be produced in large quantities. Therefore, the price is also high. It is a commercially available reagent for experimental use and costs about $5,000 per mg. In other words, 1kg is 5 billion yen.

世界で唯一、糖鎖の大量生産、思い通りの位置への付与技術を実現 The only technology in the world to mass produce sugar chains and attach them to desired positions

-えーーー！！！（笑）Huuuuuuuuum!

朝井） しかし、当社では、高純度の糖鎖の大量生産に世界で初めて成功しました。 However, our company was the first in the world to succeed in the mass production of highly pure sugar chains.

-すごいじゃないですか！ということは、お値段も？！How much?

朝井） 公表できませんが（笑）、従来と比べれば驚くほど安価ですよ。そうでないと産業利用できませんから。It's surprisingly cheap compared to traditional methods.Becaurse It cannot be used industrially.

-おおー！ Oh!

朝井） それに、糖鎖をタンパク質のどこにでも組み込める技術も開発済みです。糖鎖を製造し、タンパク質に自由に付加する技術を持っていて、商業実用化できるのは、今のところ当社だけです。In addition, we have also developed a technology that allows sugar chains to be incorporated anywhere in proteins. At present, we are the only company that has the technology to manufacture sugar chains and freely add them to proteins, and is able to commercialize this technology.

-素晴らしいですね！しかし、誰もできなかった大量生産や位置制御はどうやって？How can we achieve mass production and position control that no one else has been able to do?

朝井） バイオ医薬品はごくわずかな量で効力を発揮しますから、大量生産と言いましても、糖鎖の必要量はせいぜいキロ単位なのですが、年間数10kgぐらいを作れる体制を整えました。糖でありますから、水にすごく溶けます。溶け過ぎるくらいなので扱いが難しいのですが、そこに油を結合させると扱いやすくなるのです。この原理はみんな知っていましたが、誰も実行する人がいなかった。それを当社が実行したということです。ハイテクではなく、ローテクです。しかし、世界中で特許も得て、純度99％以上の糖鎖ライブラリーを用意しています。Biopharmaceuticals are effective in very small amounts, so even in mass production, the amount of sugar chains required is at most kilograms, but we have set up a system that can produce several tens of kilograms per year. Since it is a sugar, it is highly soluble in water. It is difficult to handle because it melts too much, but it becomes easier to handle if you bind oil to it. Everyone knew this principle, but no one put it into practice. That's what our company did. It's low tech, not high tech. However, we have obtained patents all over the world and have prepared sugar chain libraries with a purity of over 99%.

-そうなのですね。I see.

朝井） また、糖鎖の付加技術についても、純然たる有機合成、つまり、低分子医薬品の手法と同じです。化学反応の連続であり、自動合成機でできます。実際の製造に関しては、ファブレスで外注生産しています。Furthermore, the technology for adding sugar chains is the same as pure organic synthesis, that is, the method used for small molecule drugs. It is a series of chemical reactions and can be done using an automatic synthesizer. The actual manufacturing is outsourced to fabless.

-なるほど。I see.

朝井） こうしたことにより、例えば、細胞発現でしか合成できなかった糖タンパク質を、化学合成により糖鎖構造が均一な糖タンパク質として合成することが可能となりました。糖鎖構造が均一であることをアドバンテージとして、研究材料から医薬品として幅広い用途展開を見込んでおります。また、動物細胞では産生できない様な糖タンパクを試験管で自由自在に作ることもできるので、次世代型バイオ医薬品の創生も可能になっています。As a result of this, for example, it has become possible to synthesize glycoproteins with uniform sugar chain structures through chemical synthesis, whereas glycoproteins could only be synthesized through cellular expression. Taking advantage of the homogeneous sugar chain structure, we expect it to be used in a wide range of applications, from research materials to pharmaceuticals. In addition, glycoproteins that cannot be produced in animal cells can be freely produced in test tubes, making it possible to create next-generation biopharmaceuticals.

-用途展開が進むと例えばどういったことが可能になるのでしょうか？For example, what kind of things will become possible as the usage development progresses?

朝井） そうですね。例えば成長ホルモンの分泌抑制作用を持つホルモンにヒト型糖鎖を結合することで、腫瘍から分泌される過剰なホルモンの働きを抑え、ホルモンによる異常な症状を改善し、腫瘍を小さくする効果が期待されています。あるいは、ペプチドは、半減期が短く体内ですぐに分解されたり、水に溶けにくい物が多く、医薬品としての開発が難しい側面があります。水に溶けないと注射薬として利用できないという課題がありますが、ここに糖鎖を付加すると、ペプチドの活性を長く保つと同時にペプチドを水溶性に変えられ、しかも、試行錯誤せずに思い通りの場所に制御できるようになるため、新薬の開発に期待ができるようになります。I agree. For example, by attaching human-type sugar chains to a hormone that suppresses the secretion of growth hormone, it is expected to suppress the action of excess hormone secreted by tumors, improve abnormal symptoms caused by hormones, and reduce tumor size. It has been. Additionally, peptides have short half-lives and are easily degraded in the body, and many are poorly soluble in water, making it difficult to develop them as pharmaceuticals. The problem is that if the peptide is not soluble in water, it cannot be used as an injectable drug, but by adding a sugar chain, it is possible to maintain the activity of the peptide for a long time and at the same time make the peptide water-soluble. This will enable the development of new drugs.

海外からも人材が集積- 糖鎖の可能性を追求う Attracting human resources from overseas - Pursuing the potential of sugar chains

-御社のビジネスモデルはどんな感じですか？What does your company's business model look like?

朝井） まず、研究材料や医薬品への展開に係る受託合成、受託研究をお受けしています。そして、その研究が成就した際には、その原薬（薬そのもの）が必要になります。大量の糖鎖とその糖鎖を組み込む技術は。当社の技術ですので、糖鎖や原薬の製造販売へとつなげていくというモデルです。First, we accept contract synthesis and contract research related to the development of research materials and pharmaceuticals. When the research is successful, the drug substance (the drug itself) will be needed. A large amount of sugar chains and the technology to incorporate them. Since this is our technology, our model is to connect it to the manufacture and sale of sugar chains and active pharmaceutical ingredients.

-もともとの経過はどういったものですか？What was the original process like?

朝井） 前職は大塚化学なのですが、2009年に同社内に設立された糖鎖工学研究所の所長となりました。そして、2012年に研究所が分社化された際に社長となり、翌2013年にマネジメント・バイアウト（自社買収）により大塚グループから独立しました。My previous job was at Otsuka Chemical, and in 2009 I became the director of the Glycotechnology Research Institute established within the company. When the research institute was spun off into a separate company in 2012, he became president, and the following year, in 2013, he became independent from the Otsuka Group through a management buyout.

-糖鎖とのご縁は？What is your relationship with sugar chains?

朝井） 長く研究開発や営業職をしていたのですが、社内で新規事業の立ち上げを命じられ、いろいろとネタを探し、いくつか提案した中で、経営陣で検討された結果、2002年に、「糖鎖」にゴーサインが出たというわけです。当時、横浜市立大学にいた梶原康宏先生（現・大阪大学大学院理学研究科・有機生物化学研究室教授）の開発された技術を導入し、その後もご指導も仰ぎながら進めてまいりました。I worked in research and development and sales for a long time, but when I was ordered to launch a new business within the company, I searched for various ideas and made several proposals, which were discussed by the management team, and in 2002, I came up with the idea. The go-ahead has been given to ``sugar chains.'' We introduced the technology developed by Professor Yasuhiro Kajiwara (currently a professor in the Organic Biochemistry Laboratory, Graduate School of Science, Osaka University), who was at Yokohama City University at the time, and have continued to work with his guidance ever since.

-今後の展開はいかがでしょうか？What do you think about the future development?

朝井） 現在、様々な研究の依頼が飛び込んできています。中には特定のがんを対象に独自に研究を進めている素材で、臨床研究まで進んでいるテーマもあり、更に先の開発へ進める予定です。また、従業員は20名超で、中には糖鎖の魅力に魅かれて海外から来た研究者もいます。創薬をはじめヘルスケア産業全般、その他さまざまな分野への応用も視野に入れ、糖鎖の可能性を追求してまいります。Currently, we are receiving requests for various research projects. Some of these materials are being independently researched for specific cancers, and some themes have even progressed to clinical research, and we plan to move forward with further development. In addition, we have over 20 employees, including researchers from overseas who are fascinated by the appeal of sugar chains. We will continue to pursue the potential of sugar chains, with an eye to applications in drug discovery, the healthcare industry in general, and a variety of other fields.

 

今後の展開がますます楽しみです！

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