レグセル株式会社(京都企業紹介)Regceil Co., Ltd.


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Treg減弱剤を応用した新規ワクチン製剤の開発 Development of a new vaccine formulation using Treg attenuators

(令和3年2月5日、ものづくり振興課 足利・小高)





B cells (lymphocytes) produce antibodies. Helper T cells (lymphocytes) activate the B cells. To activate T cells, we need to suppress (reduce) Treg cells. As mentioned in the previous interview, suppressing Treg cells is one of the themes the company is working on. In other words, if you take a drug that suppresses Treg cells at the same time as a vaccine, T cells will be activated, B cells will be activated, and antibody production will proceed.


制御性T細胞による医療革命 Medical revolution by regulatory T cells

(掲載日:令和2年3月9日、ものづくり振興課 足利)


 レグセル株式会社(外部リンク)(設立:2016年、所在地:京都市、CTO:坂口志文氏(京都大学名誉教授 兼 大阪大学名誉教授)(外部リンク))代表取締役の半田恭彦様、坂口教子様にお話をおうかがいしました。

全く新しいアプローチ A completely new approach

--制御性T細胞Treg:Regulatory T cellに関してお聞きするならば、免疫学の世界トップ研究者であり、Tregの発見者である坂口志文先生の技術をベースに免疫制御治療法の実用化を目指してらっしゃる御社しかないと思い、参りました。If you are asking about regulatory T cells (Treg), I would like to ask you about the practical application of immune control therapy based on the technology of Dr. Shimon Sakaguchi, the world's top immunologist and the discoverer of Tregs. I came to your company thinking that your company is the one I am aiming for.

半田)最初に結論を申し上げると、従来のものとは「全く」と言っていい程、違うアプローチのものです。First of all, I would like to conclude by saying that this approach is so different from the conventional one that it can be said to be completely different.

--どういうことでしょうか。What do you mean.

半田)それをご理解いただくために、当社が実用化しようとして進めているTregを応用した治療法の例を、いくつか説明していきましょう。Tregというのは「免疫反応を抑える特殊なT細胞」であり、その利用法には大きくは、「Tregを増やす」という方向性と、「Tregを減らす」という方向性があります。To help you understand this, let me explain some examples of treatments using Tregs that we are working to put into practical use. Tregs are ``special T cells that suppress immune responses,'' and there are two main ways to use them: ``increase Tregs'' and ``reduce Tregs.''


これまでにない抗原特異的な免疫抑制をTregで Unprecedented antigen-specific immunosuppression with Tregs

--はい。I see.

半田)まず前者は、活性化T細胞による過度な免疫に対し、Tregを増やすことによって制御する、いわばブレーキをかけるというもので、自己免疫疾患治療、移植免疫寛容、アレルギー緩和などの「免疫制御領域」に適用できるものです。First, the former is to control excessive immunity caused by activated T cells by increasing Tregs, putting a brake on it, so to speak, and is useful in "immune control areas" such as autoimmune disease treatment, transplant immune tolerance, and allergy alleviation. It's applicable.

--自己免疫疾患と言いますと。Speaking of autoimmune diseases.

半田)例えばリウマチですね。免疫システムに異常が生じ、関節の内側を覆う「滑膜」にリンパ球、つまりT細胞が集まって、滑膜を外敵だと攻撃してしまうことがきっかけで起こるものです。患者数が国内で約100万人、欧米で約420万人と、自己免疫疾患の中で最も患者数が多いと言われており、既に数多くの医薬品が提供されているものの、既存治療法では寛解に至らない患者様がいらっしゃります。リウマチに限らず多くの自己免疫疾患は未だ根治療法が存在せずアンメットなニーズが存在しているのです。また、免疫抑制剤による治療は副作用の問題も根強く、QOL低下も問題となります。その点、Tregによる治療は、リウマチにおける炎症惹起細胞の活性を抑えるという、病態の根源に働きかける方法であり、さらに副作用も軽減できると考えています。For example, rheumatism. It occurs when an abnormality occurs in the immune system and lymphocytes, or T cells, gather in the synovial membrane that lines the inside of the joint and attack the synovial membrane as a foreign enemy. It is said to have the highest number of patients among autoimmune diseases, with approximately 1 million people in Japan and 4.2 million in Europe and the US. There are patients who do not achieve remission. There is still no radical treatment for many autoimmune diseases, not just rheumatism, and there are unmet needs. In addition, treatment with immunosuppressants has persistent problems of side effects and a decline in QOL. In this regard, we believe that treatment with Tregs suppresses the activity of inflammation-inducing cells in rheumatoid arthritis, which is a method that targets the root cause of the pathology and can also reduce side effects.

--どういうことでしょうか。What do you mean?

半田)T細胞は、樹状細胞のMHC分子上に提示された抗原を、T細胞の細胞表面に発現している受容体(TCR)で認識し、免疫反応を誘導するシグナルが伝達されて活性化します。これが活性化T細胞と呼ばれ、様々な機能を発揮します。T cells recognize antigens presented on MHC molecules of dendritic cells with receptors (TCR) expressed on the cell surface of T cells, and a signal that induces an immune response is transmitted and activated. . These are called activated T cells, and they perform a variety of functions.

--はい。I see.

半田)TCRの種類、すなわち反応性には膨大な数があり、ひとくちにT細胞と言っても表面に発現しているTCRは様々で、1つのT細胞の表面には、1種類のTCRが発現しています。つまり、1つの細胞が認識できる抗原は1種類だけで、これを抗原特異性といいます。There are a huge number of TCR types, or reactivities, and even though each T cell is called a T cell, there are a variety of TCRs expressed on the surface, and only one type of TCR is expressed on the surface of one T cell. I am. In other words, each cell can recognize only one type of antigen, and this is called antigen specificity.

--はい。I see.

半田)そして、ある活性化T細胞が発現しているTCRが認識する抗原と同じものに対して反応するTCRを持つTregもあります。There are also Tregs that have TCRs that react to the same antigens that are recognized by the TCRs expressed by certain activated T cells.

--そうなのですね。I see.

坂口)そこで、例えば自己抗原に対応するTCRを発現しているTregを投与する、そうすることでその抗原に対してのみTregの持つ免疫抑制能が発揮され、同じ自己反応性を持つ活性化T細胞の免疫反応だけを特異的に抑える事が出来ます。これがTregの重要な働きである「抗原特異的免疫抑制」です。Therefore, for example, by administering Tregs that express the TCR corresponding to a self-antigen, the immunosuppressive ability of Tregs will be exerted only against that antigen, and activated T cells with the same self-reactivity will be activated. It is possible to specifically suppress only the immune response. This is "antigen-specific immunosuppression," which is an important function of Tregs.

--なるほど!I see!

半田)これまでは、例えばステロイドなどのように、免疫が全般的に抑制されてしまうわけですが、この方法ですと、根源的で副作用の少ない免疫抑制が可能になります。Until now, the immune system was generally suppressed using steroids, for example, but this method allows for fundamental immunosuppression with fewer side effects.

「自家」で安全に、原因不明でも!! --活性化T細胞からTregに変換 Safely at home, even if the cause is unknown! ! --Conversion of activated T cells to Tregs

--素晴らしいですね!It is wonderful!

半田)そして現在取り組んでいるのは、自己免疫疾患を起こしている活性化T細胞からTregへの変換です。What we are currently working on is the conversion of activated T cells, which cause autoimmune diseases, into Tregs.


--そんな転換ができるのですか?!Is it possible to make such a change? !

坂口)体内で炎症性の活性化T細胞が制御性T細胞に変化する現象は知られています。TCRの反応性はそのままに、T細胞本体部分を、活性化T細胞からTregに変えていくものです。私達はその現象を効率よく起こす方法を発見しました。独自の技術により、人工的に試験管内でTreg分化のマスター遺伝子である転写因子Foxp3を安定に発現させ、抗原特異的Tregへの変換を誘導していくのです。It is known that inflammatory activated T cells change into regulatory T cells in the body. It changes the T cell body from activated T cells to Tregs while maintaining TCR reactivity. We have discovered a way to efficiently cause this phenomenon. Using our unique technology, we artificially stably express the transcription factor Foxp3, the master gene for Treg differentiation, in vitro and induce the conversion to antigen-specific Tregs.


半田)この方式のすごいところは、まず、原因分析など無しに自己免疫疾患を治せるということです。普通は、抗原が何で、だからどんな対策をしようという分析が行われていくことになります。しかし、自己免疫疾患は、先ほども申しましたように、難病も多く、アンメットと言いますか、原因不明なのも多いわけです。よって普通どおりの手法では対応できないのですが、本方式であれば、自己疾患が起こっている患者さんが有している活性化T細胞を変換するので、着実に原因となっている抗原目掛けてTregが作用するわけです。The great thing about this method is that it can cure autoimmune diseases without any analysis of the cause. Normally, an analysis is performed to determine what the antigen is and what countermeasures should be taken accordingly. However, as I mentioned earlier, many autoimmune diseases are incurable and unmet, or the cause is unknown. Therefore, it cannot be dealt with using conventional methods, but with this method, activated T cells possessed by patients with self-disease are converted, so it is possible to steadily target the antigen that is the cause. This is why Tregs work.

--なるほど!I see.

半田)それに、今申しましたように「自家」であり、安全面で大変優れています。遺伝子をいじるわけでもありません。Plus, as I just said, it's "in-house," so it's very safe. It's not like we're messing with genes.


半田)さらには、開発コストも抑えられます。抗原を同定して、ということになれば、抗原ごとに対策をとらねばなりませんが、本方式であればそれも不要です。Furthermore, development costs are also reduced. Once an antigen has been identified, countermeasures must be taken for each antigen, but with this method, that is not necessary.

--いいですね!Sounds good!

半田)一方で、課題として「自家」故のコスト増加と言う点はあります。また細胞製剤のため現状ではCPC(細胞培養加工施設)も必要となります。そこで、更なる発展的事業として、より安全で簡便な作製手法の確立を目指しており、技術的・資金的な協力者も必要としているところです。On the other hand, there is the issue of increased costs due to being "in-house." Additionally, because it is a cell preparation, a CPC (cell culture processing facility) is also required. Therefore, as a further development project, we are aiming to establish a safer and simpler production method, and we are also in need of technical and financial collaborators.

Tregを抑えて、すべてのがんの完全寛解を Suppress Tregs and achieve complete remission of all cancers


半田)次に「Tregを減らす」という方向性についてです。Tregを減らすことによって、活性化T細胞による免疫について、ばんばんアクセルを踏むということですね。がん治療などの「免疫賦活領域」に適用できるものです。Next is the direction of "reducing Tregs." By reducing Tregs, immunity by activated T cells can be accelerated. This can be applied to "immunostimulation fields" such as cancer treatment.

--がん治療ですか。Is it cancer treatment?

半田)例えば、イマチニブという慢性骨髄性白血病(CML)の薬があります。随分以前から使われてきたがん細胞の増殖を抑制する薬です。当社は、この薬が、Tregの機能や増殖も抑制することができると考えています。そうなると、従来のがん細胞への直接的な作用に加えて、Tregを抑える作用もあいまって活性化T細胞にどんどんがん細胞を攻撃させることができ、完全寛解が実現できると考えています。For example, there is a drug called imatinib for chronic myeloid leukemia (CML). It is a drug that has been used for a long time to suppress the growth of cancer cells. We believe that this drug can also suppress Treg function and proliferation. If this happens, in addition to the conventional direct effect on cancer cells, combined with the effect of suppressing Tregs, activated T cells will be able to rapidly attack cancer cells, and we believe that complete remission will be achieved.

--どうしてTregの機能や増殖を抑制できるのですか?How can Treg function and proliferation be suppressed?

半田)イマチニブが、Tregの内部で伝わるTCRのシグナル経路を断つからです。TCRのシグナルは、TCRを構成するタンパク質がリン酸化することで伝わっていくのですが、そのうちの1つ、Lckをイマチニブは阻害するのです。This is because imatinib cuts off the TCR signal pathway that is transmitted inside Tregs. TCR signals are transmitted through phosphorylation of proteins that make up TCR, and imatinib inhibits one of these, Lck.

--しかし、それは類似のTCRを持つ活性化T細胞であっても、同じく機能しなくなるのではないのですか?But wouldn't that mean that even activated T cells with similar TCRs would become dysfunctional as well?

半田)Tregの方が、活性化T細胞よりも、Lckの量が少ないのです。よって、前者のLckの量を阻害できる量のイマチニブを投入すれば、後者のLckは量が多い分阻害されずに機能する余地がある、つまり、選択的にTregだけを抑制することができるというわけです。Tregs have a lower amount of Lck than activated T cells. Therefore, if imatinib is administered in an amount that can inhibit the amount of the former Lck, there is room for the latter Lck to function without being inhibited due to its large amount.In other words, it is possible to selectively suppress only Tregs. That's why.

先を行き過ぎる故の「壁」The “wall” of going too far ahead

--なるほど、すごい話ですね!実現するには手法を確立していく必要があるのでしょうか。I see, that's a great story! Do we need to establish a method to achieve this?

半田)それもそうですが、何よりも、創薬メーカーがなかなか腰を上げません。いや、上げたくても上げられないのです。That's true, but most of all, drug discovery manufacturers are slow to settle down. No, I can't raise it even if I want to.

--ええー!?こんなに画期的なものなのに?!どうしてですか?Yeah! ? Is it so groundbreaking? ! Why?

半田)医薬品としての臨床応用を目指すということで、そのためには治験が必要です。しかし、イマチニブは、随分以前からある薬であり、もはや特許も切れていますし、今回の私どもの提案している手法についても新しい特許の対象にはならないのです。ということは、創薬メーカーからすると、莫大なお金で治験を行っても、特許で守られないので、他社にフリーで使われてしまうことになってしまう。この事業を推進することで国としての医療費削減やがん患者様のQOL向上に資することがわかっていても、最初に治験を行う者だけが損してしまうということで、誰も実行できないのです。The aim is to apply it clinically as a drug, and for that purpose, clinical trials are necessary. However, imatinib has been around for a long time and its patent has expired, and the method we are currently proposing is not covered by a new patent. This means that, from the drug discovery manufacturer's perspective, even if they spend a huge amount of money conducting clinical trials, the drug will not be protected by patents and will be used by other companies for free. Even though it is known that promoting this project will help the country reduce medical costs and improve the quality of life of cancer patients, no one can implement it because only those who conduct the clinical trial first will lose out. is.

--なんと!Oh my God!

坂口)なんとか、この問題を解決したいです。分野を問わず、様々な方に、この問題を知っていただき、ご支援いただければと切に願っています。I would like to somehow solve this problem. We sincerely hope that a wide range of people, regardless of their field, will learn about this issue and provide support.

--最初におっしゃったように、従来のものとは「全く」違う故の、先駆者故の苦しみといったところでしょうか。As you said at the beginning, it's because it's completely different from conventional products, so it's probably the pain of being a pioneer.

半田)ご説明しましたとおり、当社のプロジェクトは方向性の二面性はあれ、2つともにアプローチ、考え方、戦略が従来の治療法と全く違うのです。まず1つは、活性化T細胞だけではなく制御性T細胞も含め、免疫全体のバランスをとる全体最適化を図っているということ、次に、抗原特異的な免疫制御でありながら、抗原を限定せず、多様な抗原に対応できる、未解明の抗原にすら対応できるということ、そして3点目として、とは言え、先ほども申しましたように「自家」のもの、自然に体内に存在する細胞を用いることができ安全性が高いというものであり、免疫細胞療法にパラダイムシフトを引き起こすものと確信しています。As I explained, although our projects have two directions, the approach, way of thinking, and strategy for both of them are completely different from conventional treatment methods. Firstly, we are trying to achieve overall optimization that balances the entire immune system, including not only activated T cells but also regulatory T cells.Secondly, we are aiming for overall optimization that balances the entire immune system, including not only activated T cells but also regulatory T cells.Secondly, while it is antigen-specific immune control, It is possible to respond to a wide variety of antigens, even unknown antigens, and thirdly, as I mentioned earlier, it is an ``autologous'' antigen that naturally exists in the body. We are confident that this method will bring about a paradigm shift in immune cell therapy, as it is highly safe and allows the use of cells that can be used to treat immune cells.